• 2016-01-25

        在过去的几十年中,大量的研究表明,HPV检测联合细胞学检查,可以提高宫颈上皮内瘤变和宫颈癌的检出率。巴氏涂片自问世以来,在宫颈癌筛查中的作用已达成共识;随着新的采集技术和计算机辅助读片技术[如液基薄层细胞学检查(TCT)]的应用,使细胞学检查的敏感度和准确率进一步提高。2011年,美国癌症学会(ACS)联合美国阴道镜和子宫颈病理学会(ASCCP)和美国临床病理学会(ASCP)等多个专业学会,对美国宫颈癌筛查指南进行了更新。针对一般人群:(1)2129岁妇女,目前的筛查方法仍是宫颈液基细胞学检查;HPV检测不作为常规检查,但可用于未明确诊断意义的不典型鳞状上皮细胞(ASCUS)的分层诊断。(2)3065岁妇女每隔3年筛查1次细胞学,或细胞学和高危型HPV共同检测每51次。

        尽管中国宫颈癌筛查工作与欧美一些国家相比起步要晚,但随着宫颈液基细胞学及高危型HPV检测技术的应用,国内的宫颈癌筛查逐渐规范并与国际接轨,但是,由于国内经济发展及技术力量的不均衡,存在细胞病理学医师的水平地区性差异大等问题;而且,中国也不能照搬国外的指南。目前,安全且性价比较高的筛查方法仍是宫颈液基细胞学检查,HPV检测仍不能作为初筛方法。对于我国经济发达地区,可以考虑宫颈液基细胞学检查每231次的筛查方案,30岁以上妇女还可以选择细胞学和高危型HPV共同检测每351次;在经济落后地区,除了11次普通细胞学检查外,醋酸肉眼观察仍不失为一简单易行的筛查措施,但其敏感度和特异度均相对较低。

        目前,国内宫颈癌筛查已取得了显著的成效,如何缩小地区差别、如何很好地在筛查中应用HPV与细胞学检测的优势和互补作用,在借鉴、学习美国的筛查经验和指南的同时,根据中国的国情不断完善适合于中国女性的宫颈癌筛查指南,我们还需要更多的实践、研究和总结。

        近期,美国癌症学会(American Cancer SocietyACS)、美国阴道镜和子宫颈病理学会(American Society for Colposcopy and Cervical PathologyASCCP)和美国临床病理学会(American Society for Clinical PathologyASCP)联合其他一些专业学会,通过严格循证、广泛研讨,并根据过去60年宫颈癌细胞学筛查和近10HPV作为辅助检查的经验,对预防和早期发现宫颈癌的筛查指南进行了大量的修改和更新。本文对更新的指南进行简要介绍。宫颈1.jpg

    一、历史和现状

           20世纪50年代起,美国开始使用宫颈细胞学检查方法进行宫颈癌的筛查。在过去60年中,宫颈癌筛查的方法、手段、处理指南都发生了很大的变化。1988年,美国国家癌症研究院(NCI)在马里兰州Bethesda市组织了多个有关学术机构和学会代表共同召开会议,制定了宫颈和阴道细胞学判读结果的统一命名系统,称之为Bethesda系统分类法(the Bethesda systemTBS)TBS经过多次改编、修订,现已被大多数国家采纳、应用。1996年,液基细胞学检查(1iquid-based cytologyLBC)方法首次通过美国食品药品管理局(FDA)认证应用于宫颈细胞学检查,现在美国LBC基本上已取代了传统的巴氏细胞学涂片,广泛应用于宫颈细胞学检查。2001年,ASCCP联合其他一些专业学会,发布了2001年女性宫颈细胞学异常结果处理的共识指南。在2006年,此共识指南被讨论、修改,制定出了2006年宫颈细胞学筛查异常的处理共识指南。

        在美国,宫颈细胞学筛查的广泛应用已使宫颈鳞癌所致的病死率明显下降,宫颈癌现在仅为恶性肿瘤引起美国女性死亡的第14位。目前,美国大约50%的宫颈癌发生在从未进行过细胞学筛查的女性中,另有10%发生在过去5年未进行过宫颈细胞学筛查的女性中。据估计,2012年将有12 170例新发浸润性宫颈癌患者,将有4220例患者死于宫颈癌。考虑到目前美国宫颈癌发生率大幅下降,尤其是参加常规筛查妇女的宫颈癌发生率很低、高危型HPV(HR-HPV)检测在筛查中的应用、综合平衡筛查费用与减少患者损伤等因素,所以,应用了60年的每年1次宫颈癌细胞学筛查方案终止了。

     

    二、最新筛查指南产生的过程

           2009年和2011ACSASCCPASCP 3个学会共同组织邀请专家讨论和修订宫颈癌筛查指南,由专家组成6个工作小组分别讨论了6个主要专题:(1)最佳细胞学筛查间期;(2)30岁及以上女性的筛查策略;(3)细胞学和HPV共同检测结果不一致的临床处理;(4)何时停止筛查;(5)HPV疫苗对未来筛查的影响;(6)分子学方法筛查的潜在应用。

        对于目前有很多争议的问题,广泛收集研究资料,多方论证,找出最佳解决方案。对HR-HPV检测作为将来主要和初始筛查方法的可能性进行了深入讨论。参加的专家经过2年多对大量文献的评估和论证,利用推荐评估、发展及评价分级(grading of recommendations assessmentdevelopment and evaluationGRADE)系统(用于卫生保健领域的系统评价和指南中证据质量评价及推荐强度评级)作为新指南制定的主要方法,草案于20111019日至119日公布在ASCCP网站上接受公众的评估和建议。2011111719日在美国马里兰州Rockvill市召开了新指南研讨会,ACSASCCPASCP 3个学会以及25个其他学会、学术机构的代表参加了会议,指南的各条内容必须经过超过23的参会专家、代表投票同意方能被接受。核心写作小组将被接受的筛查指南归纳、提炼并撰写出文章,最近分别发表在American Journal Of Clinical PathologyCAa Cancer Journal for CliniciansJournal of Lower Genital Tract Disease 3种专业期刊上。

        新的宫颈癌筛查指南重点强调与年龄相关的筛查方案,包括细胞学和HR-HPV共同检测、筛查之后随访的问题以及何时停止筛查等。对于在宫颈癌筛查中发现的结果异常的患者,其处理仍然参照2006年的处理共识指南。

     

    三、最新筛查方案

    1.开始筛查的年龄:新的筛查指南建议女性在21岁时开始初筛,无论初次性交的年龄或其他危险因素,21岁以下女性不应该行宫颈癌筛查。主要原因是年轻妇女罹患宫颈癌非常少见,过去的筛查资料表明,年龄<21岁妇女宫颈癌的发生率无明显变化。筛查可能造成不必要的阴道检查或治疗。而且绝大部分HPV感染引起的宫颈病变能自愈。如果21岁开始初筛仍可以发现这些极个别有罹患宫颈癌危险的妇女。过度治疗和潜在的影响生育的问题将造成对年龄<21岁妇女的损害,弊大于利。

    22129岁女性的筛查:建议对此年龄组女性每31次行细胞学筛查,HR-HPV筛查无论单独应用或同细胞学共同检测都不应该用于此年龄组女性。主要原因是HR-HPV在年龄<30岁妇女中的流行率很高,并且绝大多数为一过性感染。报告HR-HPV阳性还可能对妇女造成精神心理方面的影响。如果细胞学检查结果为未明确诊断意义的不典型鳞状上皮细胞(ASCUS)则可行反馈性HPV检测,如果细胞学检查结果为低度鳞状上皮内病变(LSIL)及更严重者、ASCUSHPV阳性者均应按2006ASCCP指南进行阴道镜检查。

    33065岁女性:对此年龄组女性筛查有2种方案,优先的方案是细胞学和HR-HPV共同检测每51次,另1种方案是单独细胞学检查每31次。

    大量的研究表明,在细胞学检查的同时进行HR-HPV检测可以增加宫颈上皮内瘤变CIN1的检出率并减少宫颈癌的发生。另外,共同检测方法也可增加宫颈原位腺癌和浸润性宫颈腺癌的检出率。为什么共同检测方案的间期选择5?研究表明,对40岁及以上妇女采用共同检测的筛查方案,经10年随访患宫颈癌的危险度,3年筛查1次的妇女比5年筛查1次者仅稍微下降(分别为0.39%、0.61),但是阴道镜评估的次数却明显增加。同一研究也证实,对40岁及以上妇女比较3年间期的单独细胞学筛查方案与5年间期的共同检测筛查方案两组,经10年随访患宫颈癌的危险度相似。所以,新的筛查指南认为,共同检测的间期为5年较妥。这样可以减少花费,减少患者的损伤,且并不降低宫颈癌的检出率。

    4.共同检测时细胞学检查阴性而HR-HPV阳性女性的处理:如果对3065岁女性进行细胞学和HPV共同检测,不可避免会出现少部分细胞学检查结果阴性但HR-HPV检测阳性者。新的筛查指南对这些妇女提供了2种方案:(1)12个月时重复细胞学和HR-HPV共同检测。如果重复共同检测时HPV阳性或细胞学检查结果为LSIL或更严重者,则应行阴道镜检查;如果重复共同检测为双阴性(包括细胞学检查结果为ASCUS)时,则应转为常规筛查。(2)1种处理方案是,立即行HPV 基因分型检测(HPV16HPV18)。如果HPV16HPV1618阳性则应直接行阴道镜检查;如HPV16HPV1618阴性,则应在12个月时重复细胞学和HR-HPV共同检测,根据检测结果同(1)处理。

    5HR-HPV阴性而细胞学检查为ASCUS女性的临床处理:ASCUS表明细胞学形态的不确定性,ASCUS判读的重复性很差,所以是一不可靠的细胞学判读类别。由于ASCUS而行反馈性HPV检测以及共同检测方案的推广使用,所以,许多妇女可出现细胞学检查结果为ASCUSHR-HPV检测阴性的情况。研究表明,HPV阴性而细胞学为ASCUS妇女宫颈癌及其癌前病变的危险度非常低,与双阴性者无明显差异。所以,新的筛查指南强调,对这些妇女应根据其相应的年龄进行常规的筛查,例如2129岁妇女每31次细胞学筛查,3065岁每31次细胞学筛查或每51次共同检测。

    6.对3065岁女性单独采用HR-HPV检测进行筛查的可行性:采用HR-HPV检测方法作为宫颈癌的初始筛查而取代现行的筛查方案,有明显的争议。在一些国家进行的临床试验表明,与标准的细胞学筛查比较,单独HR-HPV检测可以增加CINII()Ⅲ的检出率。

    新的筛查指南认为,在现阶段的美国用HR-HPV检测取代细胞学检查作为宫颈癌的主要筛查方法仍缺乏经验且不够成熟。对HR-HPV检测结果阳性者缺乏肯定、一致的处理方案,这阻碍了单独HR-HPV检测作为主要筛查方法在临床的应用。所以,新的指南建议对3065岁妇女不应单独采用HR-HPV检测进行筛查,其不能取代每31次的细胞学筛查或每51次的共同检测。未来HR-HPV检测是否会取代细胞学检查作为主要的筛查方法,这将取决于临床研究结果、证据、专家和公众的认同等。

    765岁以上女性:在美国,宫颈癌常发生于从未筛查或筛查不规律的女性,而有常规筛查史的65岁以上女性患CINI1()Ⅲ的概率非常低。

    筛查造成的患者损伤包括取样的不适、假阳性结果、可能完全没有必要的阴道镜检查及精神心理因素等。权衡利弊,继续筛查的获益少于筛查造成的损伤。所以,新的筛查指南建议,对有常规筛查阴性结果史和过去20年无CIN lI及以上病史的65岁以上妇女应停止进行宫颈癌筛查。常规筛查阴性结果史定义为:在停止筛查前10年中,有3次连续的阴性细胞学检查结果,或2次连续的细胞学和HR-HPV共同检测双阴性,并且最近的1次筛查在5年之内。

    8.行子宫切除并且无CINⅡ及以上病史的女性:阴道癌是一种少见的妇科恶性肿瘤,其发生率与一些不需要筛查的恶性肿瘤(例如男性乳腺癌)的发生率相似或更低。所以,新的筛查指南建议,对于行子宫全切除术并且无CIN II及以上病史的妇女,无论年龄为何应停止阴道癌筛查,且不需要有适当的常规筛查阴性结果史。

    9.接种HPV疫苗女性的筛查:有2HPV疫苗(HPV1618)已经在美国应用于年轻妇女,HPV1618引起了大约70%的宫颈癌,约30%的宫颈癌由其他HR-HPV感染所致,现用的HPV疫苗对非HPV1618感染并不能起到预防保护作用。另外,许多妇女可能在接种疫苗时已有HPV感染。事实上,在美国2010年适宜接种HPV疫苗的年轻妇女中,仅32%接受了3次疫苗接种(即完整的疫苗接种)。新的筛查指南建议,不应该根据HPV疫苗接种与否而改变筛查方案。对于接种HPV疫苗的妇女及未接种疫苗的妇女,发现各种异常细胞学检查结果的临床处理完全相同。

    10.特殊人群的筛查:最新的宫颈癌筛查指南特别强调,筛查方案是为一般人群的宫颈癌筛查而制定,对一些特殊的高危人群需要一些经常修订的或其他筛查方案。特殊高危人群包括:(1)官颈癌病史;(2)宫内暴露己烯雌酚;(3)免疫抑制患者(例如HIV感染者)

     

    四、中国宫颈癌的筛查历史和现状

        世界范围内,宫颈癌仍然是女性第2位常见的恶性肿瘤。85%的宫颈癌发生在包括中国在内的发展中国家。中国的宫颈癌筛查工作与美国和西欧一些国家相比起步略晚;1951年杨大望教授留美回国后,率先在北京协和医院、北京医院、中国医学科学院肿瘤医院相继建立了第1批细胞学实验室,由她率先引进阴道细胞学检查及巴氏染色方法。20世纪5O70年代末宫颈细胞学检查在中国得到了广泛普及和大力推广。20世纪90年代初,中国开始引进、推广并应用宫颈和阴道细胞学TBS报告系统;1999年,引人宫颈LBC诊断技术,逐渐与国际接轨,现在宫颈LBC检查方法已经成为国内主流的宫颈细胞学检查方法。

        虽然国内宫颈LBC检查方法已经取得了显著的成效,但是也存在一定的不足之处,例如:LBCHPV检测缺乏统一的质量控制方案,细胞病理学医师和细胞技术人员严重缺乏,普查工作全国不平衡,缺乏全国范围内宫颈癌筛查的相关资料。

        美国的宫颈癌筛查指南并不一定完全适合于中国。但中国的有关医疗机构、学会、政府部门可以参照美国的筛查经验和指南,根据中国的国情制定出适合于中国女性的宫颈癌筛查指南。